HEPATOTOXICIDADE E CARCINOGÉNESE
Stress oxidativo
O stress oxidativo é um mecanismo que destaca a toxicidade da maioria dos xenobióticos e a produção excessiva de ROS pode induzir danos oxidativos, destruir a homeostase e interferir com o crescimento celular [1].
No entanto, estes estudos foram realizados com concentrações acima do permitido na legislação, pelo que o TCS é geralmente uma substância de baixa toxicidade, que pode causar toxicidade aguda somente sob concentrações comparativamente altas e os principais riscos para a saúde do TCS podem vir da exposição persistente a longo prazo e da sua característica de bioacumulação [1].
Estudos realizados em células de mamíferos demonstraram que após o tratamento com concentrações de 5, 10, 20, 40 μM de TCS, os níveis celulares de espécies reativas de oxigénio (ROS) aumentaram dose-dependentemente para 122,4 ± 0,3%, 138,0 ± 1,5%, 175,2 ± 11,4%, 206,4 ± 13,5%, respetivamente, em comparação com os grupos de controlo [1].
Além disso, foram medidos os níveis de superóxido dismutase, uma enzima antioxidante que remove radicais livres de peróxido celular, cuja atividade pode refletir indiretamente a capacidade antioxidante. Os resultados do ensaio de atividade enzimática indicaram que o triclosan causou redução da atividade desta enzima nas células HepG2 de 100% de forma dependente da concentração [1].
Para além disso, foi estudado o potencial da membrana mitocondrial, visto que o excesso de ROS pode deprimi-lo. A manutenção deste potencial é um pré-requisito para a cadeia de transporte de eletrões e síntese de ATP durante o processo de fosforilação oxidativa, sendo que um aumento das espécies reativas de oxigénio pode prejudicar a produção de ATP celular, resultando uma disfunção mitocondrial. Em células HepG2, depois de tratamento com triclosan, o potencial da membrana mitocondrial foi reduzido, conclui-se que o triclosan prejudica a função mitocondrial em células HepG2 como desacoplador mitocondrial [1].
Proliferação celular e fibrose
A resposta proliferativa induzida pelo TCS foi associada com aumento da expressão dos genes fibrogénicos [colagénio 1a1, actina alfa do músculo liso (α-Sma), e inibidor tecidual da metaloproteinase 1 (Timp1)] no fígado, bem como níveis elevados de apoptose [2].
Assim, é possível proferir que, por um lado a exposição ao triclosan causa lesão hepática crónica e apoptose hepática em ratinhos e, por outro lado, os hepatócitos sobreviventes sofrem proliferação compensatória e fibrogenese devido à sua capacidade regenerativa, levando à fibrose hepática [2].
Estudos realizados com ratos comprovaram que após a exposição ao triclosan, estes apresentavam uma relação fígado/peso corporal aumentada sem afetar o peso corporal, assim como uma expressão elevada de marcadores genéticos associados à síntese de DNA e proliferação celular, incluindo Ki-67, c-Myc, e Cyclin D1 [2].
Lipotoxicidade hepática
Os hepatócitos desempenham um papel central no metabolismo dos lípidos, que são essenciais pois são dos componentes principais da estrutura da membrana, moléculas de armazenamento de energia e desempenham diversas funções a nível celular e a como moléculas de sinalização inter e intracelular.
Estudos mostraram que a exposição ao triclosan afeta o metabolismo lipídico hepático nas células hepáticas dos mamíferos, podendo ser responsáveis pelo desenvolvimento de esteatose hepática, que pode progredir para esteato-hepatites e fibrose [3].
De acordo com várias investigações, fígados esteatóticos apresentam aumento dos níveis hepáticos de fosfatidilcolina e lisofosfatidilcolina em comparação com fígados normais em humanos. A lisofosfatidilcolina também foi associada ao stress oxidativo e à inflamação e foi descrita como o mediador da lipoapopoptose hepatocitária induzida por ácidos gordos livres. Assim, é possível afirmar que a exposição ao triclosan conduz a uma lipotoxicidade no fígado [3].
Alterações no metabolismo
O triclosan parece reduzir a metilação do DNA, nas células humanas hepáticas HepG2, e inibir a atividade da DNA metiltransfease, promovendo a formação de tumores [2].
Cancro
Desta maneira, o triclosan demonstra ter uma relação com a formação de tumores hepáticos, com sinais de hipertrofia hepatocitária e vacuolização. A proliferação aumentada dos hepatócitos induz fibrinogénese que produz stress oxidativo e, consequentemente promove respostas inflamatórias, sendo este o mecanismo que promove a formação de tumores [2].
Assim, foram observados níveis aumentados de superóxido no fígado de ratos tratados com TCS, apresentando uma elevada expressão de genes sensíveis ao stress oxidativo, tais como heme oxygenase-1 (Ho-1), NADPH quinona hidrogenase 1 (Nqo-1) e glutationa S-transferase a1 (Gsta1), o que comprova a existência deste stress oxidativo responsável pela formação do tumor hepatocitário [2].
Outra preocupação está relacionada com a hipótese do TCS aumentar a produção de clorofórmio. Este antimicrobiano em sabões domésticos de lavar louça reagem com água clorada para produzir quantidades significativas de clorofórmio. De acordo com a classificação da US EPA, o clorofórmio é um possível carcinogénico humano [4].
[1] An, J., He, H., Yao, W., Shang, Y., Jiang, Y., & Yu, Z. (2020). "PI3K/Akt/FoxO pathway mediates glycolytic metabolism in HepG2 cells exposed to triclosan (TCS)". Environment International, 136, 105428
[2] Yueh, M. F., & Tukey, R. H. (2016). "Triclosan: a widespread environmental toxicant with many biological effects". Annual review of pharmacology and toxicology, 56, 251-272.
[3] Huang, W., Xie, P., & Cai, Z. (2020). "Lipid metabolism disorders contribute to hepatotoxicity of triclosan in mice". Journal of hazardous materials, 384, 121310.
[4] Dhillon, G. S., Kaur, S., Pulicharla, R., Brar, S. K., Cledón, M., Verma, M., & Surampalli, R. Y. (2015). "Triclosan: current status, occurrence, environmental risks and bioaccumulation potential". International journal of environmental research and public health, 12(5), 5657-5684.
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